目的探讨慢性酒精依赖（CAD）患者血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）与认知功能损害的关系。方法选取2021年2月至2024年2月该院收治的62例CAD并发认知功能损害患者为损害组，选取同期收治的未并发认知功能损害的58例CAD患者为未损害组，选取同期在该院体检的100例体检健康者为对照组。比较各组血清HMGB1、HDAC2水平；采用多因素Logistic回归分析CAD患者发生认知功能损害的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清HMGB1、HDAC2对CAD患者发生认知功能损害的诊断价值。结果与对照组相比，损害组、未损害组患者血清HMGB1、HDAC2水平均明显升高（P<0.05）；与未损害组相比，损害组患者血清HMGB1、HDAC2水平均明显升高（P<0.05）。损害组患者持续饮酒时间、病程均长于未损害组（P<0.05），损害组每日酒精摄入量高于未损害组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，病程长、每日酒精摄入量大、血清HMGB1水平升高、血清HDAC2水平升高均为CAD患者发生认知功能损害的危险因素（P<0.05）。血清HMGB1、HDAC2诊断CAD患者发生认知功能损害的曲线下面积（AUC）分别为0.836、0.783，二者联合诊断的AUC为0.907，二者联合诊断的AUC明显大于HMGB1（Z=2.523,P=0.012）、HDAC2（Z=3.565，P<0.001）单项诊断的AUC。结论CAD患者血清HMGB1、HDAC2水平均明显上调，均为患者发生认知功能损害的影响因素，二者联合对CAD患者发生认知功能损害具有较高的诊断价值。